octubre 23, 2019

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Nobel de Medicina a cómo las células cancerígenas se adaptan a la falta de oxígeno

El descubrimiento de cómo las células se adaptan a la cantidad de oxígeno de que disponen ha sido reconocido con el premio Nobel de Medicina de 2019.
Se trata de un mecanismo biológico fundamental que, en el cuerpo humano, regula -entre otras funciones- el desarrollo embrionario, la respiración, el metabolismo, la respiración, la inmunidad o la respuesta a la actividad física. Siendo un mecanismo tan básico, está involucrado también en múltiples enfermedades, incluidas el cáncer, el ictus, el infarto de miocardio o la anemia.
La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo ha concedido el premio al estadounidense William Kaelin (de la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston), al también estadounidense Gregg Semenza (de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore) y al británico Peter Radcliffe (del Instituto Francis Crick en Londres y de la Universidad de Oxford).

“Han revelado los mecanismos de uno de los procesos adaptativos más esenciales de la vida”, destaca la Asamblea Nobel en el comunicado en que anuncia el premio. “Han establecido las bases de nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan al metabolismo celular y las funciones fisiológicas. Sus descubrimientos han abierto la vía a nuevas estrategias prometedoras para combatir la anemia, el cáncer y otras muchas enfermedades ”.
Kaelin, Ratcliff y Semenza han sido premiados “por sus descubrimientos de cómo las células perciben y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno”, según el fallo del jurado.

La historia de su investigación, presentada en avances publicados uno tras otro entre 1991 y 2001 como si de una serie por episodios se tratara, tiene a tres moléculas como protagonistas principales.
La primera en entrar en escena fue la hormona EPO (por eritropoyetina). Se había descubierto anteriormente que la falta de oxígeno (o hipoxia) eleva los niveles de EPO y que la EPO aumenta la producción de glóbulos rojos, lo cual llevó a utilizar la hormona como dóping en algunos deportes.

Gregg Semenza y Peter Radcliffe se preguntaron cómo el gen que produce la EPO puede responder a los cambios en los niveles de oxígeno. Ambos descubrieron, trabajando de manera independiente, que hay una secuencia de ADN próxima al gen de la EPO que actúa como sensor de oxígeno. Y que este sensor está activo en prácticamente todos los tejidos del cuerpo humano, no sólo en los riñones donde se produce la EPO. Lo cual reveló que distintos tipos de células comparten un mismo mecanismo de detección del oxígeno.

Aquí es donde entra en escena la segunda molécula, llamada HIF (por Factor Inducible por Hipoxia). Gregg Semenza lo identificó, le puso el nombre y demostró que HIF es la pieza clave que responde a la falta de oxígeno. Concretamente, cuando la disponibilidad de oxígeno se reduce, la célula responde produciendo más HIF. Después HIF se une a la secuencia de ADN próxima al gen de la EPO, de manera que aumenta la producción de EPO.
Poco más tarde se descubrió que HIF está formada en realidad por dos piezas distintas, que deben presentarse para no perder el hilo de la historia: HIF-1 alfa (que tendrá un papel importante) y ARNT (que no volverá a aparecer).

La tercera protagonista, introducida por William Kaelin, se llama VHL. A diferencia de Semenza y Ratcliffe, Kaelin era un investigador de cáncer que se había especializado en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (de ahí el nombre VHL). Se trata de una rara enfermedad hereditaria, causada por mutaciones en el gen VHL, que aumenta dramáticamente el riesgo de algunos cánceres en las familias afectadas.
Kaelin descubrió que, cuando el gen no tiene mutaciones y por lo tanto la proteína VHL tiene su forma correcta, esta previene la aparición de tumores. Pero, cuando la proteína es defectuosa, la célula se comporta como si estuviera en situación de hipoxia y esto favorece el cáncer.
A partir del trabajo de Kaelin, Ratcliffe descubrió que VHL es imprescindible para degradar HIF-1 alfa. Por lo tanto, cuando falla VHL, se mantienen niveles anormalmente altos de HIF-1 alfa y la célula interpreta que le falta oxígeno.

En el capítulo final de la historia, Kaelin y Ratcliffe descifraron de manera independiente la cadena de reacciones químicas que permiten a las células monitorizar sus niveles de oxígeno. En una primera fase, el oxígeno interactúa con HIF-1 alfa añadiéndole grupos hidroxil. Posteriormente, gracias a estos grupos hidroxil, VHL puede unirse a HIF-1 alfa y degradarlo.
“Gracias al trabajo pionero de estos premiados, sabemos mucho más sobre cómo diferentes niveles de oxígeno regulan procesos biológicos fundamentales”, destaca la Academia Nobel.
El control del nivel de oxígeno es esencial en nuestra vida cotidiana ya que “permite a las células adaptar su metabolismo a niveles bajos: por ejemplo, en nuestros músculos durante la práctica de ejercicio intenso” o bien “para generar nuevos vasos sanguíneos o producir glóbulos rojos”. Asimismo, “nuestro sistema inmunitario y muchas otras funciones fisiológicas están moduladas por la maquinaria de control del nivel de oxígeno”.

Una vez descubierto este mecanismo, se han iniciado “esfuerzos intensos en laboratorios académicos y compañías farmacéuticas [para] desarrollar fármacos que puedan interferir con estados de enfermedad ya sea activando o bloqueando la maquinaria de control de nivel de oxígeno”.
Siguiendo la tradición, el Nobel de Medicina se ha anunciado el primer lunes de octubre y, como cada año, es el primero que se hace público. En los próximos días le seguirán el de Física (mañana martes); Química (miércoles); Literatura (jueves); Paz (viernes); y Economía (el próximo lunes).
La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska decide cada año a quién se concede el premio de Medicina a partir de propuestas recibidas de instituciones académicas de todo el mundo. El Nobel está dotado este año con nueve millones de coronas suecas (unos 830.000 euros), que los tres galardonados se repartirán a partes iguales.

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